A terra do ganancioso lorde samurai Daigo Kagemitsu está morrendo, e ele faria qualquer coisa por poder, até mesmo renunciar a Buda e fazer um pacto com demônios. Suas preces são respondidas por 12 demônios que lhe concedem o poder que ele deseja, ajudando no crescimento de sua prefeitura, mas a um preço. Quando o primeiro filho de Kagemitsu nasce, o garoto não tem membros, nariz, olhos, ouvidos, nem mesmo pele—e, ainda assim, ele vive. Esta criança é jogada em um rio e esquecida. Mas por sorte, ele é salvo por um curandeiro que lhe fornece próteses e armas, permitindo-lhe sobreviver e se defender. O garoto vive e cresce, e embora não possa ver, ouvir ou sentir nada, ele deve derrotar os demônios que o levaram como sacrifício. Com a morte de cada um, ele recupera uma parte de si mesmo que é legitimamente sua. Por muitos anos ele vagueia sozinho, até que um dia um garoto órfão, Dororo, faz amizade com ele. A improvável dupla de desajustados agora luta por sua sobrevivência e humanidade em um mundo impiedoso e infestado de demônios.