No mundo de Prester, o voo é o modo de transporte dominante, tornado possível pelo Fluido Claudia: uma forma liquefeita dos cristais produzidos no planeta. Uma organização conhecida apenas como "a Guilda" tem autoridade absoluta sobre os céus, com um monopólio sobre os motores que utilizam esse fluido. Além disso, à medida que desastres ecológicos desestabilizam os países em guerra de Anatoray e Disith, a Guilda também arbitra nas disputas entre os dois. No meio do conflito estão os Correios Aéreos, pilotando pequenas vanships para duas pessoas que voam livremente pelo céu. Last Exile acompanha as aventuras de dois adolescentes que sonham em superar seus pais: Claus Valca, filho de um famoso piloto de vanship, e Lavie Head, a melhor amiga e navegadora de Claus. O trabalho deles como correios implica passar por uma corrente de ar chamada Grand Stream que separa as nações hostis, algo que até mesmo dirigíveis comuns lutam para sobreviver. No entanto, quando eles aceitam uma entrega de alta classificação para levar uma garota órfã chamada Alvis Hamilton para a nave de batalha Silvana, eles são arrastados para um conflito muito maior que os coloca contra o poder da Guilda.