No ano 1600, no campo de batalha encoberto pela névoa de Sekigahara, uma batalha feroz foi travada por dois espadachins exemplares. Um era Kyoushirou Mibu, um guerreiro habilidoso e nobre em posse dos poderes únicos do Clã Mibu. O outro era o matador de mil homens, com olhos e cabelos cor de sangue, "Olhos Demoníacos" Kyou. O lendário confronto deles foi interrompido quando um meteoro dos céus caiu sobre aquele campo de batalha, fazendo com que ambos desaparecessem em seu rastro. Samurai Deeper Kyou começa quatro anos após essa batalha, quando uma caçadora de recompensas armada com uma arma, chamada Yuya Shiina, persegue Kyoushirou — agora um boticário viajante pervertido que acumulou uma grande dívida. A caminho de reivindicar sua recompensa, eles são atacados por um monstro desumano que busca devorar Kyoushirou. Este encontro desperta "Olhos Demoníacos" Kyou, cuja mente está presa dentro do corpo de Kyoushirou desde aquela fatídica batalha. Assim começa uma grande história de dois lendários espadachins e a descoberta de seus segredos.