O Segundo-Tenente Kei Agemaki, filho de um famoso general, escondeu seu medo extremo de seres paranormais por toda a vida. No entanto, quando ele e outros dois são transferidos para viver e trabalhar com youkai no Ministério de Assuntos Espirituais, ele se vê cara a cara com seu pior pesadelo. Agora, com a ajuda do espírito raposa Kushimatsu, ele e seus colegas oficiais devem aprender a trabalhar ao lado de donzelas youkai — Zakuro, Susukihotaru, Hoozuki e Bonbori — para resolver casos paranormais. Ambientado em meio a uma versão alternativa da ocidentalização japonesa, Otome Youkai Zakuro explora os confrontos e uniões que podem ocorrer quando o oriente encontra o ocidente, o local encontra o estrangeiro, e mulheres encontram homens. A aliança incomum das donzelas youkai e dos oficiais humanos deve aprender a trabalhar juntos em um mundo que está mudando ao seu redor.